La sixième saison est celle de Dewey, qui se révèle tout au long des épisodes. Toujours aussi manipulateur, il n’a aucun mal à se servir de Reese, et on lui découvre des facultés étonnantes en musique. Hal est en plein bouleversement professionnel après son procès de la saison précédente, et Francis perd son travail au ranch après une faute grave, et devient de moins en moins présent au sein de la série.
Reese, fraîchement débarqué par avion en Afghanistan, prend la poudre d'escampette lors d'un combat.
Mme Welsh annonce la disparition de tous les élèves de la classe d’adaptation dans laquelle Dewey venait de sortir.
Hal entre en conflit avec un éboueur qui refuse d'embarquer son arbre à chat géant.
Manipulés par Jessica, Malcolm et Reese se croient mutuellement homosexuels.
Après deux ans d’absence et de débauche, Kitty réapparaît brusquement.
Suite à un accrochage dans un parking entre Lois et une autre femme, la famille est à court d'argent pour Noël.
Stressé par l'approche du vingtième anniversaire de son mariage avec Lois, Hal fait des crises de somnambulisme.
Lois est épuisée par Jamie, particulièrement nerveux et intenable, et qu'elle a beaucoup de mal à maîtriser.
Malcolm s'achète un vieux tacot qu'il remet en état, au point de devenir dangereusement accro à sa voiture.
Malcolm, Reese, et Dewey s'apprêtent à tagguer un énorme panneau publicitaire faisant la promotion d'un club de strip-tease.
Dewey veut écrire un opéra, mais ne trouve pas d'histoire pour le fil conducteur de sa mélodie.
Hal découvre qu'il a été choisi par un voisin, aujourd'hui dans le coma, pour décider de ses dernières volontés.
Hal fait construire par ses enfants un salon privé relaxant dans le garage, pour que Lois et lui se retrouvent en fin de journée.
En tentant de sauver Dewey d'un accident dans la rue devant la maison, Ida est amputée d'une jambe.
Dewey invite son ami Chad à venir dormir à la maison, malgré l'interdiction de Hal...
Francis vient à la maison avec Piama pour fêter ses 21 ans.
Reese se prend d'affection pour des chenilles qu'il doit répandre dans des jardins, et les cache dans le garage.
Lois découvre alors que sa mère s'apprête à participer à une fête folklorique d'Europe de l'Est.
Hal assiste à un séminaire de motivation, et devient par accident le nouveau coach de la réunion de groupe pour son entreprise.
Malcolm doit porter le costume de l'Oncle Sam, sur des échasses devant le Lucky Aide, pour faire la promotion des produits du magasin.
Dewey découvre que ses camarades de classe ont pris en otage leur professeur.
Malcolm, Reese et Dewey font une blague à leur mère en l'inscrivant au concours de Madame Trois-Comtés.
