L'histoire débute avec Sara Aguilar, une femme ordinaire dont la vie bascule le jour de son mariage lorsque son mari, le commandant Vicente Acero, est assassiné. Elle découvre alors que celui-ci menait une double vie et qu'il laisse derrière lui une immense dette envers des narcotrafiquants. Pour protéger son fils malade, Sara s'impose dans l'univers criminel et devient la puissante « Señora Acero ». Au fil des saisons, l'intrigue évolue et met en scène Vicenta Acero (« La Coyote »), la fille cachée de Vicente Acero, qui aide les migrants à traverser la frontière entre le Mexique et les États-Unis tout en affrontant les cartels et le gouvernement.
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