Route 66 suit Tod Stiles et Buzz Murdock, deux jeunes hommes qui sillonnent les États-Unis à bord d'une Corvette. Après l'obtention de leur diplôme universitaire, ils voyagent d'une ville à l'autre, rencontrant diverses personnes et s'impliquant dans leurs vies. La série explore des thèmes sociaux et psychologiques de l'époque à travers les rencontres et les aventures de Tod et Buzz sur les routes, offrant un portrait de l'Amérique en mutation et de la recherche de soi.